Kardinal Ippolito II. d’Este (1509–72), Sohn der Lucrezia Borgia, wurde 1550 Statthalter von Tivoli. Als Palast wählte er ein ehemaliges Benediktinerkloster. Er hatte sogleich die Idee, einen Garten am abschüssigen Hang am Valle gaudente unterhalb seines Palastes anzulegen. Aber erst 1560 wurden seine architektonischen und ikonographischen Ideen Wirklichkeit. Den Entwurf fertigte der Maler, Architekt und Archäologe Pirro Ligorio aus Neapel, umgesetzt wurde er vom Hofarchitekten Alberto Galvani. Das ganze Tal wurde radikal umgestaltet. Man vergrößerte es und beseitigte einige Gebäude, um eine längsachsiale Ausrichtung zu ermöglichen.
Auch die Räume des Palastes wurden reich ausgeschmückt, und zwar von den Stars des späten römischen Manierismus. Beteiligt waren die Künstler Livio Agresti aus Forlì, Federico Zuccari, Durante Alberti, Girolamo Muziano, Cesare Nebbia and Antonio Tempesta. Zum Zeitpunkt des Todes von Kardinal Ippolito II. d’Este 1572 waren die Arbeiten fast vollendet.
33 Jahre später, 1605, gab sein Nachfolger, Kardinal Alessandro d’Este neue Arbeiten in Auftrag. Zum einen wurden die bestehenden Anlagen instandgesetzt, zum anderen gab es eine ganze Reihe von Neuerungen in der Gesamtkonzeption der Gärten sowie in den Dekorationen der Brunnen. 1660 bis 1670 fanden weitere Bauarbeiten statt, an denen auch Gianlorenzo Bernini beteiligt war.
Im 18. Jahrhundert verfiel die Anlage aufgrund mangelnder Wartung. Das lag auch daran, dass die Anlage in den Besitz des Hauses Habsburg übergegangen war. Die Gärten waren verlassen, die Brunnen gingen kaputt und die Sammlung antiker Statuen - die vor allem von Kardinal Ippolito II. d’Este ausgebaut worden war - wurde in alle Winde zerstreut. Dieser Zustand des Verfalls hielt bis zur Mitte des 19. Jahrhunderts an. Erst Gustav-Adolf Prinz zu Hohenlohe-Schillingsfürst, der eine Villa in enfiteusi von den Herzögen von Modena erhalten hatte, veranlasste 1851 eine Reihe von Arbeiten, um die Anlage vor dem endgültigen Verfall zu retten. Zwischen 1867 und 1882 erlangte die Villa noch einmal für einen kurzen Augenblick Bekanntheit in der Kulturwelt: der amtierende Kardinal hatte häufig den Komponisten Franz Liszt zu Gast, der in der Villa seine Giochi d’acqua komponierte und 1879 hier eines seiner letzten Konzerte gab.
Beim Ausbruch des Ersten Weltkrieges ging die Villa in den Besitz des Italienischen Staates über. In den 20er Jahren wurde sie umfangreich renoviert und der Öffentlichkeit zugänglich gemacht. 1944 erlitt die Anlage Schäden durch die Bombardements des Zweiten Weltkrieges. Nach dem Krieg war daher erneut eine aufwändige Restaurierung notwendig. Seither gehen die Reparatur- und Instandhaltungsarbeiten praktisch ununterbrochen weiter.
Die Gärten erstrecken sich unterhalb der Villa an einem Hang und sind ein Meisterwerk der Gartenkunst. Es gibt mehr als 500 Brunnen, Nymphäen, Wasserspiele, Grotten und Wasserbecken sowie eine Wasserorgel. Das natürliche Gefälle wurde kunstvoll zum Betrieb der enormen Anlage genutzt.
Der Garten besteht aus zwei Teilen unterschiedlicher Charakteristika.
Der Hanggarten erstreckt sich mit einer Abfolge von Rampen, Treppen und Terrassen über den Abhang. Die durch Nischenarchitektur markierte Mittelachse führt vom Palast den Hang herunter zum Hauptgarten. Quer zum Hang gibt es lange Wege entlang linearer Brunnenanlagen (Allee der hundert Brunnen). An den Kopfenden sind besondere Brunnen zu finden (Fontana di Tivoli, Fontana di Roma).
Dann folgt unterhalb die imposante Querachse der Gärten, die längs des Hanges liegt. Auf ihr liegen drei hintereinander gestaffelte Fischteiche. Das letzte Becken schneidet in den nordwestlichen Hang ein und wird von einer Doppelterrasse abgeschlossen, über der der imposante Neptunbrunnen mit Wasserorgel thront. Auf der anderen Seite ordnete Ligorio eine Exedra, eine Art Aussichtspunkt an, der aus der südwestlichen Gartenbegrenzung herausragte. Dort hat man einen weiten Blick über das Tal.
Der Hauptgarten (Gardino delle Semplici) ist etwas flacher. Laubengänge führen durch kleine Gärten; im manchen Beeten sollten ursprünglich Heilkräuter und Nutzpflanzen angebaut werden. In der Idealansicht von Étienne Dupérac 1573 erkennt man zwei Labyrinthe in diesem Teil der Gärten.
Die Villa d’Este ist ein Hauptwerk der italienischen Gartenkunst der Renaissance. In einem Stich von Étienne Dupérac erkennt man die typische, geometrische Gliederung der Gärten. Auch die antiken Statuen sind eindeutig der Renaissance zuzuordnen. Schon als manieristisch sind die vielen mythologischen Bezüge zu bezeichnen, z. B. die Rometta. Ein typisch barockes Element sind die Blickachsen der Alleen und Wege. Die Gärten wurden auf jeden Fall ein wichtiges Vorbild für viele Gärten im Zeitalter des Manierismus und Barock.
Die Villa ist seit den Jahr 2001 als Weltkulturerbe bei der UNESCO eingetragen. Als Gründe führt die UNESCO an:
