San Francesco, die bedeutendste Kirche der Stadt Arezzo, ist ein typisches Beispiel für eine schlichte Bettelordens-Kirche. Wesentlicher als die Architektur sind indes die Fresken von Piero della Francesca, die diese Kirche überregional bekannt gemacht haben. 1955 erhielt die Kirche durch Papst Pius XII. den Titel Basilica minor.
Noch zu Lebzeiten des Franz von Assisi hatten die Franziskaner am "Sonnenhügel" (Poggio del Sole) südwestlich der Stadt ein erstes Gotteshaus mit Konvent errichtet. Der heutige Bau innerhalb der Stadtmauern, der auf Pläne von Fra Giovanni da Pistoia zurückgeht, wurde 1318 begonnen und 1377 vollendet. Zerstörungen durch Söldnertruppen hatten es notwendig gemacht, den Ursprungsbau abzutragen und an anderer Stelle neu zu errichten. Darum hatte die Stadt Arezzo in einem Beschluss von 1290 die Franziskanerbrüder gebeten.
Der Campanile ist eine Zutat des 17. Jahrhunderts.
Die Fassade des schlichten gotischen Backstein-Baus ist wegen Geldmangel unvollendet geblieben. Einziges Gliederungselement ist ein Oculus von Guglielmo de Marcillat über dem Portal.
Die einschiffige Hallenkirche hat drei Chorkapellen und einen offenen Dachstuhl.
Die dreischiffige Unterkirche wird heute zu Ausstellungszwecken genutzt.
In der Hauptchorkapelle hat Piero della Francesca 1453 bis mindestens 1459 (möglicherweise bis 1466) die Geschichte vom Kreuz Christi von Adam bis Golgatha, wie sie in der Legenda aurea des Jacobus de Voragine erzählt wird, in einen 10-teiligen Freskenzyklus umgesetzt. Auftraggeber war die lokale Familie Bacci, die das Patrozinium über diese Kapelle innehielt. Sie hatte sich zunächst an Bicci di Lorenzo gewandt hatte, der 1452 starb. Piero della Francesca, der zunächst nur notgedrungen "einspringen" musste, war indes der Künstler, der die ursprünglichen Erwartungen des Auftraggebers weit übertraf und ein Werk gestaltete, das heute zu den Hauptwerken der italienischen Frührenaissance zählt.
Die zehn ausgewählten Szenen der Kreuzeslegende, verteilt auf die rechte Außenwand, die Stirnwand und die linke Außenwand der Kapelle, sind, beginnend in der Lünette rechts oben, nicht in der im Folgenden beschriebenen chronologischen Reihenfolge dargestellt:
In der Stirnwand-Lünette wird der Freskenzyklus um das Heilige Kreuz abgerundet durch die Darstellung der Propheten Jeremia und Isaias.
Statt chronologisch sind die Bilder im architektonischen Raum thematisch aufeinander bezogen zu lesen: In der unteren Bildreihe erscheinen die Schlachten, in der oberen die höfischen Szenen. In den Lünetten stehen sich biblischer Anfang und historisch belegtes Ende der Kreuzeslegende gegenüber: Rechts Adam und Eva, links das Volk von Jerusalem beim Triumphzug des Herakleios.
Piero della Francescas Kunst steht in der Tradition der italienischen Frührenaissance, deren Grundlagen u.a. Fra Angelico, Masaccio, Paolo Uccello und insbesondere Domenico Veneziano, in dessen Werkstatt der junge Piero della Francesca tätig war, geschaffen haben.
Seine Bilder sind mit großer Klarheit aufgebaut, verhaltener Beweglichkeit (selbst in den Schlachtszenen) und mit ruhigen, einfachen Formen in festen, geschlossenen Umrissen gestaltet. Pieros Eigenart ist es, in den Gesichtern seiner Gestalten kaum Gefühlsregungen sichtbar zu machen. Das Mienenspiel bleibt fast immer still und konzentriert. Der Blick trifft nie den Betrachter. André Malraux nannte Piero daher den „Erfinder der Gleichgültigkeit“.
Die Beherrschung der Zentralperspektive gehörte um 1450-60, eine Generation nach Brunelleschis ersten perspektivisch gemalten Bildtafeln und Masaccios insoweit bahnbrechendem Dreifaltigkeits-Fresko in Florenz, bereits zum gesicherten Bestand des künstlerischen Handwerks. Piero della Francesca bemüht sich insoweit, anders als manche Florentiner Künstler der zweiten Generation, nicht mehr um zu stark vertiefende Raumkonstrukte, in denen die Figuren in den Hintergrund treten, sondern kehrt auch bei korrekter Anwendung der perspektivischen Gesetze zu einem flächigeren Bildaufbau zurück. Das Besondere an Piero della Francescas Stil liegt in dieser harmonischen Vereinigung von flächiger Bildbühne, in der Giotto nachklingt, und perspektivischer Raumdarstellung (gut nachvollziehbar beispielsweise in der Szene: "Begegnung der Königin von Saba mit König Salomon" (1. Könige, 10).
Diese Harmonie erreicht Piero della Francesca insbesondere durch seine Licht- und Farbbehandlung. Das natürliche Licht, das durch das Chorfenster einfällt, unterstützt diesen Effekt. Das Licht breitet sich in gleichmäßiger Wärme ohne scharfe Kontraste und Schattendarstellungen über den gesamten Freskenzyklus aus.
Im „Der Traum Konstantins“ gelingt Piero della Francesca eine der eher seltenen Nachtdarstellungen in der Renaissance, die Giorgio Vasari bereits bewunderte.
Während der Nutzung der Kirche als Soldatenlager 1799 waren die Fresken an mehreren Stellen schwer beschädigt worden. Außerdem gab es statische Probleme und solche, die aus Erdbeben resultierten. Die 1992 begonnene aufwändige Restaurierung war 1997 abgeschlossen.